L'assassino più letale del cancro esiste in ogni cellula

Scientists discover new kill code embedded in each cell to extinguish cancer

Marcus Peter, PhD, the Tom D. Spies Professor of Cancer Metabolism, was the lead author of the studies published in Nature Communications and eLife.

A kill code is embedded in every cell in the body whose function may be to cause the self-destruction of cells that become cancerous, reports a new Northwestern Medicine study published in Nature Communications.

As soon as the cell’s inner bodyguards sense it is mutating into cancer, they punch in the kill code to extinguish the mutating cell.

The code is embedded in large protein-coding ribonucleic acids (RNAs) and in small RNAs, called microRNAs, which scientists estimate evolved more than 800 million years ago in part to protect the body from cancer. The toxic small RNA molecules also are triggered by chemotherapy, Northwestern scientists report.

Cancer can’t adapt or become resistant to the toxic RNAs, making it a potentially bulletproof treatment if the kill code can be synthetically duplicated. The inability of cancer cells to develop resistance to the molecules is a first, the scientists said.

“Now that we know the kill code, we can trigger the mechanism without having to use chemotherapy and without messing with the genome. We can use these small RNAs directly, introduce them into cells and trigger the kill switch,” said lead author Marcus Peter, PhD, the Tom D. Spies Professor of Cancer Metabolism.

Chemotherapy has numerous side effects, some of which cause secondary cancers, because it attacks and alters the genome, Peter said.

“We found weapons that are downstream of chemotherapy,” noted Peter, also a professor of Medicine in the Division of Hematology and Oncology and of Biochemistry and Molecular Genetics, and a member of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.

The paper describing the kill code and identifying how the cancer-fighting microRNAs use the code to kill tumor cells was published in Nature Communications. The paper describing that protein-coding large RNAs can be converted into toxic small RNAs was published in eLife.

“My goal was not to come up with a new artificial toxic substance,” Peter said. “I wanted to follow nature’s lead. I want to utilize a mechanism that nature developed.”

In research published in 2017, Peter showed cancer cells die when he introduced certain small RNA molecules. He also discovered cancer cells treated with the RNA molecules never become resistant because the molecules simultaneously eliminate multiple genes cancer cells need for survival.

At the time, Peter said, “It’s like committing suicide by stabbing yourself, shooting yourself and jumping off a building all at the same time. You cannot survive.”

But he didn’t know what mechanism caused the cells to self-destruct. What he knew was a sequence of just six nucleotides (6mers) present in small RNAs made them toxic to cancer cells. Nucleotides are organic molecules that are the building blocks of DNA and RNA. They are G, C, A or T (in DNA), or U (in RNA).

In the first of the new studies, Peter then tested all 4,096 different combinations of nucleotide bases in the 6mers until he found the most toxic combination, which happens to be G-rich, and discovered microRNAs expressed in the body to fight cancer use this 6mer to kill cancer cells.

In the second new study, Peter showed the cells chop a gene (Fas ligand) involved in cancer cell growth into small pieces that then act like microRNAs and are highly toxic to cancer. Peter’s group found about three percent of all protein-coding large RNAs in the genome can be processed in this way.

“Based on what we have learned in these two studies, we can now design artificial microRNAs that are much more powerful in killing cancer cells than even the ones developed by nature,” Peter said.

The next step? “We absolutely need to turn this into a novel form of therapy,” Peter said. He is exploring multiple ways to trigger the embedded kill code to kill cancer cells, but stressed a potential therapy is many years off.

Other Northwestern authors are Elizabeth Bartom, PhD, assistant professor of Biochemistry and Molecular Genetics, Quan Gao, William Putzbach and Andrea Murmann.

Un codice di uccisione è incorporato in ogni cellula del corpo la cui funzione potrebbe essere quella di provocare l'autodistruzione delle cellule che diventano cancerose, riporta un nuovo studio della Northwestern Medicine pubblicato su Nature Communications.

Non appena le guardie del corpo interne della cellula percepiscono che si sta trasformando in cancro, inseriscono il codice di uccisione per estinguere la cellula mutante.

Il codice è incorporato in grandi acidi ribonucleici codificanti proteine ​​(RNA) e in piccoli RNA, detti microRNA, che gli scienziati stimano evoluto più di 800 milioni di anni fa in parte per proteggere il corpo dal cancro. Anche le molecole di RNA tossiche sono innescate dalla chemioterapia, riferiscono gli scienziati del Northwestern.

Il cancro non può adattarsi o diventare resistente agli RNA tossici, rendendolo un trattamento potenzialmente antiproiettile se il codice di uccisione può essere sinteticamente duplicato. L'incapacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza alle molecole è una prima, hanno detto gli scienziati.

"Ora che conosciamo il codice di uccisione, possiamo attivare il meccanismo senza dover ricorrere alla chemioterapia e senza interferire con il genoma. Possiamo usare questi piccoli RNA direttamente, introdurli nelle cellule e attivare il kill switch ", ha affermato l'autore principale Marcus Peter, PhD, il professore di Metabolismo del cancro di Tom D. Spies.

La chemioterapia ha numerosi effetti collaterali, alcuni dei quali causano tumori secondari, perché attacca e altera il genoma, ha detto Peter.

"Abbiamo trovato armi che si trovano a valle della chemioterapia", ha osservato Peter, anche professore di Medicina nella Divisione di Ematologia e Oncologia e di Biochimica e Genetica Molecolare, e membro del Centro per il cancro globale Robert H. Lurie della Northwestern University.

Il documento che descrive il codice di uccisione e l'identificazione di come i microRNA che combattono il cancro utilizzano il codice per uccidere le cellule tumorali è stato pubblicato su Nature Communications. Il documento che descrive che i grandi RNA codificanti proteine ​​possono essere convertiti in piccoli RNA tossici è stato pubblicato su eLife.

"Il mio obiettivo non era quello di inventare una nuova sostanza tossica artificiale", ha detto Peter. "Volevo seguire la guida della natura. Voglio utilizzare un meccanismo sviluppato dalla Natura."

In una ricerca pubblicata nel 2017, Peter ha mostrato che le cellule tumorali muoiono quando ha introdotto alcune piccole molecole di RNA. Ha anche scoperto che le cellule cancerose trattate con le molecole di RNA non diventano mai resistenti perché le molecole eliminano simultaneamente più geni che le cellule tumorali hanno bisogno di sopravvivere.

All'epoca, Peter disse: "È come suicidarsi pugnalandosi, sparandosi e saltando 

da un edificio tutto nello stesso momento. Non puoi sopravvivere. "

Ma non sapeva quale meccanismo causasse l'autodistruzione delle cellule. 

Ciò che sapeva era una sequenza di soli sei nucleotidi (6 mers) presenti in piccoli 

RNA che li rendevano tossici per le

cellule tumorali. I nucleotidi sono molecole organiche che sono gli elementi 

costitutivi del DNA e dell'RNA. 

Sono G, C, A o T (in DNA) o U (in RNA).

Nel primo dei nuovi studi, Peter ha testato tutte le 4.096 diverse combinazioni 

di basi nucleotidiche nei 6mers fino a quando non ha trovato la combinazione 

più tossica, che è G-ricca, e ha scoperto microRNA

espressi nel corpo per combattere il cancro. uccidere le cellule tumorali.

Nel secondo studio, Peter ha mostrato alle cellule di tagliare un gene (ligando di 

Fas) coinvolto nella crescita delle cellule

tumorali in piccoli pezzi che poi agiscono come microRNA e sono altamente

tossici per il cancro. Il gruppo di Peter ha scoperto che circa il tre percento

di tutti gli RNA di codifica proteica nel genoma può essere elaborato in questo

modo.

"Sulla base di ciò che abbiamo imparato in questi due

studi, ora possiamo progettare microRNA artificiali che sono molto più potenti

nell'uccidere le cellule tumorali rispetto a quelli sviluppati dalla

natura", ha detto Peter.

Il prossimo passo? "Abbiamo assolutamente bisogno di

trasformare questo in una nuova forma di terapia", ha detto Peter. Sta

esplorando diversi modi per innescare il codice di uccisione incorporato per

uccidere le cellule tumorali, ma ha sottolineato che una potenziale terapia ha

molti anni di riposo.

Altri autori del Northwestern sono Elizabeth Bartom, PhD, assistente professore 

di biochimica e genetica molecolare, Quan Gao, William Putzbach e

Andrea Murmann.



Tratto da: https://news.feinberg.northwestern.edu/2018/10/cancers-most-deadly-assassin-exists-in-every-cell/